決勝的力量，在靜謐中積蓄

——科學家在核心關(guān)鍵領(lǐng)域與新冠病毒“賽跑”的故事

光明日報記者 鄧暉 陳海波 唐芊爾 楊舒 袁于飛

從某種角度說，結(jié)構(gòu)生物學家、清華大學生命學院教授王新泉所做的工作，也是離新冠病毒最“近”的一種。

這是一種對源頭的追溯：“戰(zhàn)場”，是生命的最小單位，細胞；要破譯的，是病毒如何打開人體的“大門”、進入細胞。這至關(guān)重要的“第一步”，讓“狡猾的敵人”得以接管細胞、復制出“子孫萬代”，進而攻陷人類的肺、腎、心臟組織，甚至導致炎癥風暴，循環(huán)衰竭。

而戰(zhàn)勝病毒的關(guān)鍵，也恰恰藏在這個最初始的攻擊動作中——只有看清了“敵人”的樣子、搞明白它的進攻路線，才能知道怎么“揪住”它、對付它?？茖W研究環(huán)環(huán)相扣，科研人員步步接力。

和許多科學家一樣，王新泉的所有研究，都需要在封閉、靜謐的實驗空間中完成。從基因序列、構(gòu)建克隆、培養(yǎng)細胞，到表達、純化蛋白、驗證結(jié)果，容不得半點疏漏，每個步驟甚至要重復幾十、上百遍。王新泉非常熟悉這些操作，也習慣于和病毒“賽跑”?？蛇@一次，他們本就高速運轉(zhuǎn)的團隊還是不停提速、再提速，“要在最需要的時候，爭分奪秒把精準的‘靶標’呈現(xiàn)出來。”

“人類同疾病較量最有力的武器就是科學技術(shù)，人類戰(zhàn)勝大災大疫離不開科學發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新。”3月2日，習近平總書記在北京考察新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作，為更好運用科學力量打贏這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭指明了方向。

在這場新冠肺炎的全民阻擊戰(zhàn)中，科研，是一條靜悄悄的戰(zhàn)線，也是取得勝利至關(guān)重要的一環(huán)。與時間賽跑，同病魔較量，他們堅持向科學要答案、要方法，在靜謐中積蓄著決勝的力量，也昭示著科研工作者的初心與使命。

　　看清“敵人”的樣子

　　科研日志：

從1月上旬開始，我們兩個團隊就在跟新冠病毒“死磕”，首先要搞清楚病毒怎么入侵人體的。我們一直從事新發(fā)突發(fā)傳染病的研究，時刻有一種緊迫感。對我們這些做科研的人來講，如果有一天成果能夠提供給更多一線的醫(yī)務(wù)人員，真正起到一些預防、治療的作用，那我們今天的貢獻才有價值，那種感受才是真正“給力”的。

——清華大學醫(yī)學院教授張林琦、生命學院教授王新泉

王新泉和張林琦在找一把“鑰匙”。這個“鑰匙”將打開一扇“門”，告訴我們病毒如何入侵我們的身體，我們又將如何將它拒之門外。

“病毒脫離開細胞后生存能力非常有限，進入細胞才能進行復制。了解病毒如何進入人體細胞，就好比知道了新冠病毒打開‘人體房子’的‘門’和‘鑰匙’在哪里，才能在這個基礎(chǔ)上研發(fā)阻斷機制，找到疫苗和藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點，‘打擊方案’才能更精準。”張林琦告訴記者。

兩位科學家對病毒并不陌生。這對好友同時回國任教，一個擅長結(jié)構(gòu)研究，一個偏重功能研發(fā)，并肩“狙擊”過埃博拉病毒、寨卡病毒、中東呼吸道冠狀病毒、禽流感病毒等新發(fā)突發(fā)高致病性病毒，在病毒基因、蛋白、抗體、疫苗等研究領(lǐng)域多有合作。

可面對新冠病毒，這個從未見過的“狡猾敵人”，他們有著前所未有的緊迫與焦灼。“與SARS病毒相比，這次新冠病毒傳播速度快、能力強。說明這個病毒跨種傳播時，更適應(yīng)在人體進行復制，這值得警惕。”張林琦說：“可我們一直在追著病毒跑，一直在被動挨打。”

他們決定主動出擊，先看清“敵人”的樣子。

42天，清華大學西北角，醫(yī)學院的三層大樓里，兩間晝夜不歇的實驗室記錄下他們和新冠病毒“賽跑”的歷程——

1月11日，復旦大學張永振團隊公布首個新型冠狀病毒基因序列，兩個研究組迅速集結(jié)，進行“作戰(zhàn)安排”；

1月18日，拿到合成好的基因片段。團隊開始馬不停蹄地進行昆蟲病毒包裝、純化、表達蛋白、開始晶體生長。2月初，拿到第一批晶體，可質(zhì)量卻不夠理想。只得繼續(xù)優(yōu)化，又一個緊張的生長周期過去，終于拿到質(zhì)量比較好的晶體。此時，已是2月15日。

2月17日，珍貴的晶體被連夜送抵上海光源進行結(jié)構(gòu)分析，拿到結(jié)果后兩個團隊開始分析數(shù)據(jù)、撰寫文章并投稿。

2月21日凌晨，這篇文章在論文預印本網(wǎng)站BioRxiv在線發(fā)表。它展現(xiàn)了新冠病毒入侵人體瞬間與人體細胞復合物的結(jié)構(gòu)，剖析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)域與人類受體的晶體結(jié)構(gòu)，準確定位出二者的相互作用位點，也就是說，歷經(jīng)42天的緊張攻關(guān)，新冠病毒入侵人體的“門”和“鑰匙”找到了！

“幸運！”兩位科學家如此形容這42天快速攻關(guān)的歷程。這份“幸運”，源自這對老友10年來形成的默契和以往成果的積累，“總是三言兩語就能達成共識”，也生發(fā)于團隊夜以繼日、爭分奪秒中。

蘭君是王新泉的博士生。今年春節(jié)，留守校內(nèi)的他過了第一個“沒有回家、沒有年夜飯”的春節(jié)。42天里，這個“90后”只在除夕晚上“給自己放了個假”，晚上七點多離開實驗室，回宿舍看了臺春節(jié)晚會。

分析實驗結(jié)果、策劃下一個實驗、與學生討論、和合作伙伴開電話會議、聯(lián)系一線老師以及科研單位溝通、反饋信息……這段日子，張林琦的腦子里“除了新冠就是新冠”：“都不知道白天黑夜，躺下來想的事大多都和新冠病毒有關(guān)。因為很多細節(jié)需要反復推敲，或者根據(jù)別人的結(jié)果來反證我的結(jié)果是不是對。”

在這“關(guān)鍵一步”上和病毒“賽跑”的，還有其他頂尖科研團隊——西湖大學的周強團隊，成功解析了新冠病毒細胞受體ACE2全長蛋白與刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)域復合物的結(jié)構(gòu)，中國科學院微生物研究所研究員齊建勛團隊則揭示了新冠病毒S蛋白如何與受體ACE2在原子層面相互作用。

開放、共享，成為這些科學家面對新冠病毒時共同的態(tài)度：為了最快速度共享成果，他們把文章投向預印本網(wǎng)站；在介紹自己成果時，三個團隊都附上了其他兩個團隊的工作進展介紹；他們還第一時間將復合物的晶體結(jié)構(gòu)公開，供研究人員下載。

王新泉覺得，這種和同行并肩攜手的“賽跑”特別“值得慶幸”：“這些工作相互印證，相互支持，為我們進一步理解病毒的感染機制奠定了基礎(chǔ)。”

他認為自己能做的，就是“把成果快一點、再快一點做出來、分享出去”，“對搞定這個病毒，研發(fā)出相應(yīng)的抗體和疫苗，我們充滿了信心。”

　　“揪出”狡猾的病毒

　　科研日志：

科研需要攻關(guān)，更需要合作。如果沒有產(chǎn)學研用一體化的團隊，我們不會在短短一個月內(nèi)就到了臨床應(yīng)用。在這個過程中，我最深刻的體會，是我們的老師、科學家服務(wù)社會的意識很強，真正“把論文寫在祖國的大地上”，以實用的東西解決實際問題。我對我的學生想做的項目也是這么要求的：多、快、好、省，你的項目滿不滿足這4個字？不滿足的話就去改進。

——中國工程院院士、清華大學生物醫(yī)學工程系講席教授、生物芯片北京國家工程研究中心主任程京

幾乎與王新泉、張林琦同時開始這場“賽跑”的，還有中國工程院院士、清華大學生物醫(yī)學工程系講席教授、生物芯片北京國家工程研究中心主任程京。

他的“戰(zhàn)場”，瞄準的是一線醫(yī)院擁擠的看診人群隱含的風險。他要做的，就是要在新冠病毒入侵人體之后“揪出敵人”。

這個動作，越早越好、越快越好、越準越好——一項對8274名新冠病毒密切接觸者的調(diào)查顯示，在316例患者中，5.8%的新冠病毒感染者（104例）和18.4%的非新冠病毒感染者（212例）發(fā)生了合并感染。而此前，國家藥監(jiān)局應(yīng)急批準進入臨床的新型冠狀病毒核酸檢測產(chǎn)品，均為針對新冠病毒的單一指標檢測試劑，只能區(qū)分正常人和新型冠狀病毒感染者。

這曾一度令國家衛(wèi)健委高級別專家組組長鐘南山院士憂心不已：“需要解決兩個問題，一是正常人和病人分開，二是新冠肺炎病人和流感病人分開。如果老是混在一起，人傳人的問題就不能解決，臨床一線急需快速鑒別新冠病毒和流感病毒的芯片技術(shù)。”1月底，他就跟老友程京交流過這個觀點。2月18日，在答記者問時，鐘院士再度強調(diào)：這，很迫切。

僅僅5天后，程京就給鐘南山送來了一個好消息。2月23日，遠程會診中，他將“喜訊”與一線醫(yī)務(wù)人員分享：一種用于鑒別流感、新冠肺炎和副流感的芯片檢測系統(tǒng)已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準。

“只需采集患者的口、咽拭子等分泌物樣本，1.5小時便可檢測包括新冠病毒在內(nèi)的6項呼吸道病毒核酸檢測芯片試劑盒獲批”，話題以火箭般的速度沖上熱搜。這意味著，真正的有效排查得以實現(xiàn)，寶貴的救治資源不再積壓在篩查，而是可以集中投向患者救治中。

這背后，是程京團隊從年前就開始的集中攻關(guān)。他“指揮”的，是一支產(chǎn)學研用一體化的“精銳部隊”。17年前，他們就成功研制了中國首張專門用于SARS病毒檢測的基因芯片。

“只有前沿科技和工程轉(zhuǎn)化相結(jié)合，才能夠真正派上用場”，這支隊伍中，清華負責基礎(chǔ)研發(fā)，博奧生物負責產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，很多清華師生干脆住到了博奧，夜以繼日地攻關(guān)。項目還得到了很多醫(yī)院的支持，由于當時不具備開展臨床試驗的條件，北京佑安醫(yī)院院長金榮華積極協(xié)調(diào)場地，緊急搭建臨床試驗實驗室，購買材料、搭建完成2間實驗室、運輸設(shè)備、實驗室開展臨床試驗，僅用了16個小時。

從年前開始，程京就很久沒有好好休息了。記者對他的團隊電話采訪當天，他與團隊成員在實驗室持續(xù)奮戰(zhàn)到深夜。“稍微瞇了兩三個小時”，第二天一早又趕去開會。助手告訴記者，已經(jīng)很長時間了，一碗泡面一包榨菜就是他的晚餐，行李箱一直帶在身邊，準備隨時奔赴前線。

“9：30—4：00，2020年第一次上班上那么久。不怕，我們是在創(chuàng)造歷史！”一位博奧生物工作人員的朋友圈里，也透露出滿滿的干勁。照片上，凌晨的博奧大樓燈火通明，她打出了三個調(diào)皮的笑臉，“成就感遠遠大于饑餓感”。

披掛上戰(zhàn)場的，還有65歲的西安交通大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學影像科教授郭佑民。

CT，是這次阻擊戰(zhàn)中“識別”敵人的另一“利器”。按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版修正版）》，湖北省增加了“臨床診斷病例”分類，對疑似病例具有肺炎影像學特征者，確定為臨床診斷病例，讓患者及早按照確診病例相關(guān)要求接受規(guī)范治療，進一步提高救治成功率。

但這相當考量“眼力”：影像診斷過程中，每位患者的CT檢查多達幾百幅甚至上千幅，單靠影像診斷醫(yī)師從龐雜的圖像特征中篩選出新冠肺炎所具有的特征，不僅要求醫(yī)師具備肺炎診斷與鑒別診斷的經(jīng)驗，還需要相當?shù)挠^察時間，嚴重影響病例篩查效率。

如何能讓更多醫(yī)生了解新冠肺炎的CT表現(xiàn)特征、對新冠肺炎作出更為準確的診斷？疫情暴發(fā)以來，郭佑民一直在思考：“我覺得自己有責任、有義務(wù)，讓全國同行了解這個病的影像學表現(xiàn)特點，以便于在影像學上給出明確的診斷結(jié)論，協(xié)助臨床加快診療過程。”

白天會診，晚上科研，一直工作到凌晨兩三點，郭佑民帶領(lǐng)團隊攻堅克難。短短半個多月，一套新冠肺炎肺部感染智能輔助診斷系統(tǒng)上線了。

團隊的金晨望教授告訴記者：“利用AI技術(shù)，依托專家訓練，人工智能結(jié)合傳統(tǒng)的計算機視覺技術(shù)，對新冠肺炎患者肺部病變區(qū)域進行分割、計算，可以同時獲取病變區(qū)域的體積、密度、磨玻璃成分等定量參數(shù)，尤其是對于患者隨訪的數(shù)據(jù)，精準定位病灶位置、大小，方便比較病變的消長，能夠輔助臨床醫(yī)生對新冠肺炎進行快速診斷，并能提供智能診斷報告。”

郭佑民說，新冠肺炎輔助診斷系統(tǒng)將對全國同行免費開放：“在國家危難之際，作為一名知識分子應(yīng)該有責任、有擔當！”

　　挑選“精英部隊”出擊

　　科研日志：

我們團隊這兩年做MERS（中東呼吸綜合征）疫苗，在疫苗設(shè)計過程中取得了一些好的結(jié)果。新冠病毒來了以后，我們很快把這個策略和方法用在新冠病毒疫苗的設(shè)計上。這次疫苗研發(fā)過程是不尋常的。過去我們是“串聯(lián)”的工作方式，比如一個試驗結(jié)束，看看結(jié)果后再進行第二個試驗?，F(xiàn)在我們把這樣的周期變成“并聯(lián)”的方式，很多試驗在同步推進，爭取疫苗早日上市。

——中國科學院微生物研究所研究員嚴景華

病毒被揪出，拿什么降伏它？

在每一次疾病面前，我們都期待“藥到病除”。對于那些還未被病毒俘獲的人而言，我們期待擁有疫苗讓病毒無法入侵；對于那些正遭受病毒折磨的患者而言，我們期待可以用藥物來殺死身上的病毒。

天花、霍亂、鼠疫……這些曾經(jīng)在人類歷史上如惡魔一般存在的名字，因為疫苗而越來越少被提及。如今，我們也希望有這樣的武器，讓新冠病毒及其感染的肺炎從我們面前消失。

1月20日，嚴景華團隊拿到新冠病毒的基因，隨即開始了重組蛋白疫苗的研發(fā)。此后，他們的工作時間“不是以天來計算，而是以小時在往前推”。

他們知道，“疫苗是對健康人群使用，安全性和有效性要經(jīng)過充分的動物試驗驗證和小范圍人群驗證。即便這些走得快一點，安全評估時間也要一年半載。”但是，疫情不等人。

與嚴景華一樣，張林琦也在“奔跑”。他的團隊“從春節(jié)這個事發(fā)生之后，一直就沒有休息”。他們希望能夠盡快找到一些“抗病毒非常強的抗體和免疫反應(yīng)”，指導疫苗研發(fā)。

“當病毒進入體內(nèi)之后，人體肯定會有很多的免疫反應(yīng)。這些免疫反應(yīng)中，哪個是最核心的？就比如一群部隊里，哪個是精英部隊，我們需要把精英部隊挑出來。”張林琦如此描述自己的工作。

他們都在連軸轉(zhuǎn)。嚴景華團隊是將“串聯(lián)”變成“并聯(lián)”，很多試驗同步推進。張林琦團隊是“這個實驗今天能做的一定要做完，多晚都要做完”。

在嚴景華、張林琦之外，還有更多科研團隊在同步開展疫苗研發(fā)。他們有著不同的技術(shù)路線，滅活疫苗、重組基因工程疫苗、核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗……但有著同樣的決心和速度。

與此同時，另外一群人也在努力著。他們離那些正遭受病毒折磨的患者或許更近，對于焦慮和擔憂或許更感同身受。

新冠肺炎是病毒性疾病，最有效的治療就是把病毒殺死。但是，要在短時間內(nèi)研發(fā)出有效的抗病毒藥物，幾乎不可能。“一個新藥大概要經(jīng)歷10年時間才能從想象走向成藥。”中國科學院院士周琪坦言。

要在疫情防控時期有藥可用，只能把眼光投向“老藥”——已經(jīng)上市或者正在臨床研究的藥物，即“老藥新用”。但要從數(shù)以萬計的現(xiàn)有藥物中，尋找出對新冠肺炎有效的那一個，或那幾個，如同大海撈針。

這組群像，是無數(shù)科研人員的身影。我們組織全國科技力量，層層篩選：

70000——科研人員根據(jù)經(jīng)驗和現(xiàn)代藥物理論，要從7萬多個藥品或化合物中，尋找出可能對新冠肺炎有效的候選藥物。

5000——他們利用計算機模擬篩選、體外酶活性測試等方法，從7萬多個中篩選出5000個可能有效的候選藥物。

100——這次是在普通冠狀病毒感染的細胞水平上進一步篩選，對候選藥物進行體外抗病毒實驗，選出了100個左右的藥物。

幾個——科研人員對上述100個左右藥物在體內(nèi)開展新型冠狀病毒的活性實驗，根據(jù)實驗結(jié)果，選出了磷酸氯喹、倫地西韋、法匹拉韋等幾個藥物。

當然，這些只是開始。藥物篩選之后還需要進一步的臨床驗證，在確保安全性的前提下，驗證藥物對新冠肺炎的有效性。這是一個更加漫長和艱難的過程。周琪院士的話或許能代表許多科研人員此時的心聲：

“如果問（藥物研發(fā)）最艱難的步驟在哪兒？我覺得是，當我們確定那些可能有效的老藥來拓展適應(yīng)癥的時候，當我們找到潛在的化合物完成細胞水平評價走向動物模型評價的時候，當我們對一些已經(jīng)看起來部分有效的、針對臨床可能起到積極作用的藥物的時候，我們亟待一個更加科學的判斷，以更加忘我的精神讓這些藥物、讓這些治療手段盡快通過安全性和有效性評價，走上臨床救治一線。”

他們不會止步。張林琦正在與醫(yī)院合作，攻關(guān)單克隆抗體等先進治療方式，提升重癥、危重癥救治水平；程京的目光已投向可能發(fā)生的下一次疫情，致力于構(gòu)建一種疫情智慧監(jiān)控天網(wǎng)，從源頭上杜絕瞞報、遲報，不留一處死角。

他們會面臨更大的困難，但這些困難早就在他們的預料之中。對于他們來說，這正是他們的光輝時刻。

“病鶴依床思展翅，老驥伏櫪想追風”，當90歲的中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所研究員趙玫得知所里的同事們正在為新冠肺炎開展研發(fā)攻關(guān)時，早已退居二線的她按捺不住，寫下如此詩句，“我也希望去做些什么”。

“朔雪飄飛落滿襟，疫病彌漫亂人心。功名恥計結(jié)晶數(shù)，直斬流毒報國恩”，這是90后的蘭君在科研攻關(guān)之余，寫下的誓言。

一個90歲，一群90后，讓我們看到了科研人員的初心和決心、傳承和未來。

《光明日報》（ 2020年03月05日 01版）

[責任編輯：楊凡、費燕妮]

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