溶瘤病毒能對腫瘤細胞進行定向“溶解”，已成為腫瘤免疫療法中重要的一員。近日，我科學(xué)家成功構(gòu)建加強版溶瘤病毒，相關(guān)療法已獲批進入臨床試驗。

癌癥是嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。傳統(tǒng)癌癥治療采用的化療、放療存在“殺敵一百，自損三千”的痛點，給癌癥患者帶來明顯的毒副作用。時下，靶向治療和以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法等，具有一定療效，但遠未能滿足臨床需求。

溶瘤病毒能對腫瘤細胞進行定向“溶解”，已成為腫瘤免疫療法中重要的一員，但其療效易受腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的限制。為此，我國科學(xué)家研制出新一代腫瘤免疫治療藥物——注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒。該抗腫瘤新藥目前已通過國家藥監(jiān)局的臨床試驗審批，正在開展I期臨床試驗。

領(lǐng)導(dǎo)該項目研究的廈門大學(xué)夏寧邵課題組近日在國際期刊《癌癥免疫學(xué)研究》上發(fā)表論文稱，他們構(gòu)建了加強版溶瘤病毒，可通過直接“溶解”腫瘤細胞，并激活機體免疫系統(tǒng)來“追殺”腫瘤細胞，從而提高癌癥治療效果。

被“迷惑”的免疫系統(tǒng)不再起作用

當(dāng)前，癌癥是全球致死率較高的主要疾病之一，并且發(fā)病率和死亡率仍不斷增高，呈現(xiàn)上升態(tài)勢。據(jù)統(tǒng)計，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例約1808萬例，死亡病例約956萬例，中國分別約占23.7%和30%。

癌細胞由“黑化”的正常細胞衍生而來，它能無限增殖并破壞正常的組織。而人體免疫系統(tǒng)就像一支精密的“警察部隊”，24小時晝夜不停地保護著人體的健康，并像雷達一樣時刻監(jiān)視著是否有癌細胞出現(xiàn)。因此，利用身體的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，成為目前最有潛力的治療方式之一。

然而，這支“警察部隊”目前還不能完全自主地將癌細胞“斬草除根”：當(dāng)免疫系統(tǒng)監(jiān)測到癌細胞出現(xiàn)時，會提取“犯罪嫌疑人”癌細胞的特征，也就是腫瘤相關(guān)抗原，并派出“王牌軍”T細胞進行圍剿。一旦T細胞動手，癌細胞便會亮出“偽裝的好人卡”——PD-L1蛋白，通過“迷惑大法”，成功逃脫。

原來，狡猾的癌細胞早就發(fā)現(xiàn)了T細胞的“軟肋”。T細胞表面有個蛋白叫做PD-1，當(dāng)它遇上癌細胞表面的PD-L1蛋白后，T細胞不但會認為癌細胞是“好人”，還會進入“待機”狀態(tài)，不能正常地開展對癌細胞的識別與清除。

既然免疫系統(tǒng)“自帶的殺毒軟件”起不了作用，科學(xué)家們便把目光投向了“外援”。在此背景下，具有廣譜、高效和副作用小等優(yōu)點的溶瘤病毒療法，逐漸進入人們的視野，并成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的新熱點。

揭開癌細胞自我偽裝的“面具”

溶瘤病毒是一類通過天然的或經(jīng)過基因工程技術(shù)改造的，具有溶瘤活性的病毒；而溶瘤病毒療法是一種利用溶瘤病毒對腫瘤細胞進行特異性殺傷，釋放腫瘤相關(guān)抗原激活機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答的免疫治療方法。

一個“好”的溶瘤病毒，能夠高效“溶解”癌細胞，而幾乎不傷害正常細胞。不但如此，溶瘤病毒還會誘導(dǎo)腫瘤細胞釋放更多的細胞因子，“號召”更多的T細胞參與到抗腫瘤的戰(zhàn)斗中，提高腫瘤治療功效。

上世紀90年代，分子病毒學(xué)和基因工程技術(shù)的快速發(fā)展使得病毒基因的改造成為可能。目前為止，全球共有3款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批上市用于腫瘤治療，包括皰疹病毒、腸道病毒、牛痘病毒在內(nèi)的十多種病毒被開發(fā)成溶瘤病毒藥物并進入臨床試驗。眾多國內(nèi)外藥企都競相開展溶瘤病毒腫瘤免疫療法研究，并積極探索溶瘤病毒腫瘤免疫組合療法的應(yīng)用潛能。

“盡管溶瘤病毒療法在臨床治療和實驗研究中展現(xiàn)出一定的腫瘤治療效果，但其療效很大程度受到腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的限制。”研究人員說。原來，溶瘤病毒在感染腫瘤細胞和殺傷腫瘤細胞的過程中，會觸發(fā)免疫系統(tǒng)的抗病毒反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境里的干擾素水平升高。而這種變化會導(dǎo)致癌細胞變得“警覺”起來，在其表面產(chǎn)生更多的PD-L1蛋白——能夠與T細胞表面的PD-1蛋白特異性結(jié)合，從而抑制T細胞的活化和增殖。進入“待機”狀態(tài)的T細胞，無法發(fā)揮識別并清除癌細胞的正常功能，溶瘤病毒療效自然大打折扣。

“如果不拆散PD-1和PD-L1，T細胞便很難完全‘清剿’癌細胞。”研究人員告訴記者。找到了問題的關(guān)鍵，他們創(chuàng)造性地改造了溶瘤病毒——讓溶瘤病毒整合PD-1抗體基因。這樣，當(dāng)加強版溶瘤病毒在癌細胞內(nèi)復(fù)制時，PD-1抗體也會同時產(chǎn)生。

所謂PD-1抗體，就是一種能夠和PD-1蛋白特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)。研究人員表示，PD-1抗體與T細胞上的PD-1結(jié)合，讓癌細胞PD-L1不能與T細胞上的PD-1結(jié)合，從而揭開了癌細胞偽裝的“面具”，T細胞也就不會“待機”，能夠和加強版溶瘤病毒并肩開展對癌細胞的識別與清除。

而“看似聰明”的癌細胞可能到死也不會明白：是自己提供場所復(fù)制溶瘤病毒，以攻擊更多的癌細胞；也是自己產(chǎn)生了PD-1抗體，讓偽裝的“好人卡”失效。最終，作繭自縛，自己“殺”死了自己！

攜手免疫系統(tǒng)“圍剿”癌細胞

加強版溶瘤病毒，是否真的如理論預(yù)計的那么安全有效呢？對此，研究團隊基于細胞模型和動物模型，開展了大量的研究實驗，并取得了更為全面的認識。

研究團隊在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，加強版溶瘤病毒比普通版溶瘤病毒，有更好的腫瘤治療效果，它既有PD-1抗體治療的優(yōu)勢，又有溶瘤病毒療法的長處，還能彌補這兩種療法單用時的不足。真正做到“1+1>2”，雙管齊下，相輔相成。

原來，加強版溶瘤病毒在“殺”死癌細胞的過程中，還會導(dǎo)致“報警因子”DAMPs的釋放，從而吸引更多的T細胞參與戰(zhàn)斗。而PD-1抗體能源源不斷地產(chǎn)生，聚集在癌細胞周圍，讓T細胞不被迷惑，從而維持T細胞的“戰(zhàn)斗力”。

不僅如此，加強版溶瘤病毒還具有“牽一發(fā)而動全身”“避免復(fù)發(fā)”的優(yōu)點。原因在于一旦激活了免疫系統(tǒng)，不僅T細胞“奔赴戰(zhàn)場”，免疫系統(tǒng)中的B細胞產(chǎn)生的抗腫瘤抗體，也能參與到戰(zhàn)斗中，使得未給藥區(qū)域的腫瘤，一起被免疫系統(tǒng)清除。而且圍剿行動結(jié)束后，免疫細胞并未功成身退。研究團隊在模擬晚期肝癌的雙側(cè)荷瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，治愈后的小鼠具有長效的抗腫瘤免疫記憶，能抵抗相同癌細胞的再次攻擊。

“這是由于一部分的T細胞和B細胞會演變成‘記性很好’的記憶細胞，會記住癌細胞的特征并列入‘黑名單’。當(dāng)相同的癌細胞再次出現(xiàn)時，它們能第一時間識別，并直接圍剿，從而避免復(fù)發(fā)。”研究人員解釋說。

研究人員告訴記者，該藥物針對多種惡性腫瘤，如頭頸部癌癥、肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、宮頸癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等，可進行瘤內(nèi)注射、靜脈滴注或胸/腹腔局部給藥。目前，該藥物尚處于臨床試驗階段，有待更多的臨床驗證。

當(dāng)前，國內(nèi)市場上的創(chuàng)新腫瘤藥物中，進口藥物占據(jù)主導(dǎo)地位，對我國的腫瘤用藥安全形成了巨大的潛在威脅。此次，我國自主研發(fā)的抗癌新藥“注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒”順利進入臨床，無疑為我國創(chuàng)新腫瘤藥物研發(fā)注入了新的力量，也給更多癌癥患者帶來了更多希望。

本報記者 謝開飛 通訊員 歐陽桂蓮 【編輯:田博群】

[責(zé)任編輯：楊凡、崔中連]

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