9月19日，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所（下簡稱“藥物所”）承擔(dān)的“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)發(fā)布新藥研發(fā)成果——在桑枝中提取分離得到的一組多羥基生物堿，即桑枝生物堿，該藥已獲批上市，是國內(nèi)首個植物有效組分降血糖原創(chuàng)天然藥物。

“桑枝總生物堿作為新藥獲批上市，是重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的標(biāo)志性成果，但上市不是終點(diǎn)，研發(fā)不能停下來。”“人民英雄”國家榮譽(yù)稱號獲得者、“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)副總師張伯禮院士在會上表示，上市后仍需進(jìn)一步開展研究發(fā)現(xiàn)新藥的特點(diǎn)，藥品的“再評價”不僅是面向人民生命健康交上的數(shù)據(jù)答卷，而且是企業(yè)挖掘產(chǎn)品特點(diǎn)、賣點(diǎn)、打開新藥市場的關(guān)鍵。

從仿制藥到仿創(chuàng)藥再到創(chuàng)新藥，中國藥物研究正逐步走向自主創(chuàng)新。在中藥創(chuàng)新藥研發(fā)方面我國走出了一條與國際和市場接軌的路，桑枝生物總堿的發(fā)現(xiàn)和獲批上市是其中的典型代表。

守正創(chuàng)新，讓中國藥走進(jìn)“原創(chuàng)”

“化學(xué)合成藥和生物藥的研發(fā)，是在西方的理論框架內(nèi)形成的，中國的創(chuàng)新之路在哪里呢？”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所所長蔣建東告訴科技日報記者，圍繞這個問題，藥物所專家曾經(jīng)做過深刻的討論。

毋庸置疑，中醫(yī)藥傳承下來的豐富實(shí)踐是一個獨(dú)特的思想體系，是值得用新的技術(shù)去挖掘的“寶庫”，可能輸出更多的中國創(chuàng)新藥。然而，用以往的傳統(tǒng)模式，難以回答化學(xué)基礎(chǔ)，生物學(xué)原理、療效機(jī)理等新藥評價“金標(biāo)準(zhǔn)”中的關(guān)鍵問題。

此外，對于如何研究古方、中藥，特別是用現(xiàn)代的化學(xué)和生物學(xué)方法去研究，學(xué)界各抒己見。

“我們一直在尋找中國創(chuàng)新藥的突破口，這些原創(chuàng)工作應(yīng)該由科研院所擔(dān)負(fù)起來。”蔣建東說，守正創(chuàng)新，意味著傳承和新的探索，用先進(jìn)技術(shù)尋找適合現(xiàn)代社會的創(chuàng)新藥。

創(chuàng)新藥物的研發(fā)到上市，是一個從挖掘、發(fā)現(xiàn)、有效成分確定、提取、驗(yàn)證、生物學(xué)原理、到利用現(xiàn)代的雙盲、隨機(jī)方法進(jìn)行了嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，再到產(chǎn)學(xué)研用的一個很長的鏈條，我們也是在新藥重大專項(xiàng)的支持下不斷摸索，基本形成了有效的新范式。

“目前，重大專項(xiàng)支持的中藥創(chuàng)新藥有了多個標(biāo)志性成果。”張伯禮透露，包括3月17日獲批上市的桑枝總生物堿在內(nèi)，還有阿克拉定（從淫羊藿提取物中獲得）、醫(yī)用草堿等都逐步走出中藥現(xiàn)代化的新模式。

21年磨一劍，有效組分群“多管齊下”

古代描述“消渴癥”時提到小便發(fā)甜，正是現(xiàn)代說的糖尿病。《本草綱目》中記載了桑葉、桑白皮可止消渴。1993年，藥物所老一輩藥理學(xué)家謝明智研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對中醫(yī)古籍收載的百余種常用治療糖尿病中藥材進(jìn)行篩選，首次發(fā)現(xiàn)桑枝具有很強(qiáng)的糖苷酶抑制活性。

1999年，“桑枝生物堿有效部位”正式立項(xiàng)，由劉玉玲研究員和申竹芳研究員領(lǐng)銜。依托藥物所天然藥物化學(xué)、藥理學(xué)、儀器分析、藥物制劑等齊全的研發(fā)鏈條與先進(jìn)設(shè)備支撐，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作聯(lián)合攻關(guān)，希望找到從桑枝中提取降血糖有效組分的方法，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品化和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。

項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人劉玉玲介紹，桑枝總生物堿中包括多個有效小分子，但在藥材中含量極低且為水溶性成分。團(tuán)隊(duì)經(jīng)過大量的試驗(yàn)和摸索，最終突破了微量水溶性生物堿分離純化的高技術(shù)壁壘，使生物堿含量從藥材的不足0.1%提高到50%以上。此外，還鑒定了活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜體系的準(zhǔn)確質(zhì)量控制，做到知其然知其所以然。

“總生物堿中包括多個有效化合物，相較于單個化合物藥物來說，其多組分化學(xué)群構(gòu)成了藥物復(fù)雜體系，與人體作用的機(jī)理也復(fù)雜得多。”蔣建東解釋，對于糖尿病這一由多因素影響的復(fù)雜疾病來說，總生物堿也許能有多管齊下的效果。

由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，31家臨床機(jī)構(gòu)參與的隨機(jī)雙盲上千例大樣本臨床研究表明，桑枝總生物堿單獨(dú)使用，可實(shí)現(xiàn)中高強(qiáng)度的降糖化血紅蛋白和降血糖效果，并兼具調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、控制體重，副作用小的特點(diǎn)。

“接下來還有更多的深入的工作要做，中藥強(qiáng)調(diào)君臣佐使、強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，這里面蘊(yùn)含著更復(fù)雜的機(jī)理，詮釋陰陽平衡的智慧。如果其中的多個化合物和原理我們都能弄清楚——在體內(nèi)代謝成什么，各到哪個靶點(diǎn)去了，激發(fā)或抑制了什么通路，那中藥治療的探索就又提升到了更高的高度。”蔣建東說。

[責(zé)任編輯：楊凡、武云泉]

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