原標題：載藥囊泡免疫療法治療惡性腫瘤在山東開展應用

來源：大眾報業·大眾日報客戶端

原標題：載藥囊泡免疫療法治療惡性腫瘤在山東開展應用

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2月14日，一項已在山東大學齊魯醫院開展臨床應用的腫瘤免疫治療方法，其背后機制被科學家進一步驗證，為這一技術在臨床上的使用和優化，提供了更科學的依據。

據了解，這項研究由中國醫學科學院基礎醫學研究所&北京協和醫學院博士生導師，中國免疫學會副理事長兼秘書長，中國免疫學會腫瘤免疫專業委員會主任委員黃波團隊完成，成果刊載在中國科技期刊卓越行動計劃領軍期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）雜志，影響因子高達38分。該論文進一步闡明了載藥囊泡腫瘤免疫療法作為新型抗腫瘤免疫治療技術的基本原理，為其臨床應用進一步提供理論基礎的同時，對其治療方案的優化也予以科學支持，能助推我國科學家提高對全球熱點的細胞外囊泡研究和轉化速度，推動這一學科在中國的產業化進程。

囊泡（Microparticles）是細胞骨架發生改變，由細胞膜包裹細胞內容物以“出芽”的方式釋放到細胞外、大小介于100~1000納米的亞細胞結構。利用囊泡的載體特征，黃波研究團隊10年前即自主成功研發出“載藥囊泡腫瘤免疫療法”（drug-loadedtumormicroparticleimmunotherapeutics，以下簡稱“DTMI療法”），通過重塑患者免疫微環境，靶向殺傷腫瘤細胞。截至目前，該療法已在山東省完成基礎研究、臨床試驗等工作，并已應用于多種惡性腫瘤及其引發的癌性胸腹腔積液的治療，助力山東省腫瘤治療水平的提高。

這意味著，在細胞外囊泡應用于疾病治療的產業化賽道上，中國科學家已率先完成這一生物技術的基礎研究和臨床轉化，并啟動其產業化，將這項具有原始創新能力的生物技術應用于惡性腫瘤這一疑難雜癥的治療，為中國臨床界提供了一項新的治療方案。

載藥囊泡的免疫“秘密”

根據查新研究發現，當前黃波團隊針對載藥囊泡的基礎和臨床研究，已成為全球學術成果最多、綜合影響因子最高的團隊之一。

DTMI療法是一種全新的腫瘤免疫療法，對多類腫瘤都具有明確的殺傷效果，特別是針對臨床非常棘手的癌性積液，具有顯著效果，不僅能有效殺傷耐藥性的腫瘤種子細胞，還可激活抗腫瘤巨噬細胞并招募大量中性粒細胞，最終使得癌性積液得到控制。”黃波表示，但此前，團隊針對載藥囊泡如何激活抗腫瘤巨噬細胞這一關鍵事件，背后的機制尚未解析。為此，團隊加大科研攻關力度，最終發現，載藥囊泡可將促腫瘤M2型腫瘤相關巨噬細胞逆轉為抗腫瘤M1型巨噬細胞并伴隨IFN-β釋放。機制上，載藥囊泡被巨噬細胞攝取進入溶酶體，激活溶酶體內P450單加氧酶系統，產生超氧陰離子，后者進一步激活NOX2氧化系統，放大ROS產生，導致溶酶體pH升高。升高的pH不但觸發溶酶體內Ca2+釋放，促進轉錄因子TFEB入核，上調M1型相關炎性基因的表達，而且通過募集馬達蛋白Dynein，驅動溶酶體沿微管向細胞核移動，進而將藥物分子遞送至細胞核內以激活核DNA感受器hnRNPA2B1，激發IFN-β生成信號。IFN-β信號是T細胞招募和激活的重要調控因子，可誘導強烈的CD8+T細胞應答。活化的CD8+T細胞上調PD-1表達，采用載藥囊泡與PD-1抗體聯合治療則可以顯著提升抗腫瘤效果。這一關鍵機制的闡明，對于載藥囊泡治療臨床惡性腫瘤具有重要意義，且為載藥囊泡和PD-1抗體的聯合治療提供了理論基礎，是腫瘤聯合治療的一項突破和創新，將在一定程度上克服PD-1抗體適應人群相對較少的臨床問題，造福更多患者。

細胞外囊泡的國際競逐

在惡性腫瘤治療領域，通過介導激活人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織的免疫療法，因副作用小、療效長而備受期待。此前，PD-1和Car-T技術等在美國和中國陸續獲批，意味著這一療法的臨床應用和商業化，已獲得明確的政策支持。

Clinical Trails數據顯示，截至2022年3月，全球免疫治療臨床試驗共3468項，主要分布于美國、歐洲大陸和中國。全球臨床試驗總數增長約一倍，其中，中國作為新晉研發國家，隨著監管法規和利好政策的出臺，臨床試驗總數在過去5年增加2.6倍，全球占比提高60%，臨床試驗數量的持續增長，也預示著未來相關上市藥物種類也將持續豐富。

細胞外囊泡作為免疫治療方法的一種，當前在全球幾乎處于同一起跑線上，“在歐美國家，大部分產品的臨床研究尚處于基礎研究階段，少量產品開展一期或二期研究，”一位生物醫藥行業研究員表示，但在中國，細胞外囊泡已在疾病的診斷和治療方面，特別是在腫瘤領域的治療中，率先開展商業化。為此，國家已加大對這一領域的產業化研究支持，比如，在“十四五”期間的重點研發計劃、“重大新藥創制”國家科技重大專項等方面，均予以政策支持。細胞外囊泡也有望成為全球在生物技術方面的關鍵核心技術突破，在我國的生物技術戰略上，這類具有原始創新能力生物技術的產業化進程，將為中國全面現代化的高質量發展提供很好的支持。

（通訊員 陳領 報道）

責任編輯： 張西可

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