原標題：基因突變會導致脊柱發育異常

來源：健康報

原標題：基因突變會導致脊柱發育異常

來源：健康報

本報訊 （通訊員吳南 陳恔 干玎竹 特約記者段文利）一項新研究首次發現調控骨骼發育的核心基因SOX9中的TAM結構域變異會導致脊柱發育異常，解析了骨骼發育不良和脊柱側凸的新機制，為骨骼發育不良等疾病的早期預警和早期診療提供了重要依據。

該研究由北京協和醫院骨科主任仉建國教授、副主任吳南教授團隊，山東大學齊魯醫院團隊，以及美國德克薩斯大學、南加利福尼亞大學團隊合作完成，相關研究文章近日發表在《美國科學院學報》上。

全球約3%的青少年被脊柱側凸困擾。有研究顯示，超過60%的人會發生退變性脊柱側凸。傳統治療手段大多依賴支具矯正或手術，但因病因不明常常導致治標不治本。如果把人體骨骼比作高樓大廈，SOX9基因就是負責繪制設計圖紙的總工程師，指導胎兒時期椎骨、肋骨的形態構建，以及成年后骨骼結構的維護。SOX9基因包含3個重要功能域，其中DIM和HMG兩個功能域的突變常導致嚴重骨骼發育不良。但科學家卻發現，多數嚴重骨骼畸形的患者沒有明顯的基因異常，仿佛“設計圖紙看似完整，建筑卻悄然傾斜”。是否有某些細微的基因變異被忽視了？

對此，該研究團隊分析了424名先天性脊柱側凸患者的基因數據，鑒定出4種SOX9基因致病性相關變異。結合患者的臨床表現分析發現，TAM結構域中的突變（p.Gly276Cys）可能與輕型的骨骼畸形有關。

為證實這一猜想，團隊構建了同樣變異的小鼠模型。結果顯示，攜帶TAM結構域突變的小鼠在出生時骨骼正常，但成長的過程中逐漸出現尾巴彎曲、胸廓異常、脊柱側凸，成年后43%自發形成脊柱側彎，與人類“彎肢發育不良綜合征”癥狀一致。

研究人員表示，這提示TAM結構域中的基因突變不僅導致廣泛的骨骼發育不良，也可導致中軸骨的骨骼畸形，這也解釋了部分患者幼年沒有癥狀，青春期骨骼快速生長時才發病的情況。

團隊進一步研究發現，TAM結構域如同SOX9的“保質期標簽”。正常標簽確保蛋白質穩定工作數小時，而變異標簽讓蛋白質“提前過期”。這導致軟骨細胞無法正常分泌膠原蛋白、彈性纖維等“骨骼建材”，脊柱的穩定結構逐漸崩塌。研究還發現，TAM結構域變異會減少關鍵信號分子ADGRG6的表達，而該分子正是維持脊柱對齊的“隱形支架”。

傳統認知認為SOX9變異必然導致嚴重的先天畸形，而該研究發現的TAM結構域突變則展現了“溫和”但持久的破壞模式，提示TAM結構域突變在成人脊柱畸形發生發展中扮演著重要角色，為解析成人脊柱畸形的致病機理提供了新的思路。

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